Geen effect van antidepressiva bij lichte depressie? Feit of Fictie?

Is er meer gewicht in de score-schaal nodig?

Een voorafgaand woordje evenwel over ‘depressie-scores’. De voormelde publicaties gebruiken de Hamilton Depression Rating Scale (H.D.R.S) als standaard maatstaf om zowel de ernst van een depressie als de evolutie ervan onder therapie te objectiveren. Die schaal, al minstens een halve eeuw oud, meet de ernst van een depressie als een monofactorieel of unidimensioneel concept. Factoranalyse van de Hamiltonschaal identificeert evenwel, afhankelijk van de gehanteerde norm, twee tot acht factoren terwijl ook andere moderne analysemethoden (bijv. Raschanalyse en de verwante item respons theorie (I.R.T)) aantonen dat dergelijk unidimensionele concept ‘ernst’ zich niet correct reflecteert in de scores van een Hamilton. Bovendien is de schaal vrij ongevoelig voor ‘wijziging’ – een probleem als men precies dat aspect wil opmeten.

Na de Hamiltonslang, de analyse-anaconda

In tweede instantie zijn er de analysemethoden. Diverse argumenten worden aangehaald om aan te tonen dat bij milde depressie het effect van antidepressiva klein is. Een methode daarbij is het uitzetten van de initiële ernst van de depressie (Hamiltonscore op de x-as, als independente variabele), versus het verschil tussen initiële ernstscore en eindscore nl. de Hamilton Depression Rating Scale  Difference of HDRS-D op de Y-as als dependente variabele. Hierbij vindt men - uiteraard zou men zeggen - systematisch een lineair verband maar hier vergeet men het feit dat elke waarde die men uitzet tegenover zichzelf (min een andere waarde) en zowel in de x als in de y as voorkomt een regressie coëfficiënt van 1 als bias induceert. Dit is gewoon een mathematisch artefact van structurele bias door geforceerde colineariteit. Daaruit besluiten dat er een duidelijk verband is tussen beide variabelen ruikt naar Error type 1. 

“De bewering van ‘lichte depressie reageert niet op antidepressiva’ is niet correct. We pleiten er dan ook voor om die stelling te herzien en in plaats daarvan te focussen op technieken en methoden die op een meer adequate wijze kunnen bepalen wie op welke therapie zal reageren”

Andere reptielen op het regressieveld 

Eenzelfde regressielijn verschijnt als men de verschillen tussen actief product en placebo uitzet in verhouding tot de beginernst van de depressie op de HDRS. Daar opnieuw dezelfde opmerking: elke bewerking waarbij een klinisch effect voor een bepaalde proportie kan worden verklaard, zij het door regressie naar het gemiddelde dan wel het placebo-effect, geeft een analoge regressielijn als die gevonden bij antidepressiva. Enkel het feit of het placebo-effect al of niet een functie is van de grootte van het initiële effect stuurt de regressie-coëfficiënt bij.

Het effect van een kronkelige… “effect size”

Een laatste probleem stelt zich bij het schatten van de effectgrootte van een behandeling. Daar noteert men dat de genormaliseerde effectgrootte, bijvoorbeeld uitgedrukt als Cohen’s d, kleiner wordt bij lagere beginernst van depressie. Hier hebben we te maken met een bodemeffect: vertrekkend van een kleine beginwaarde is het hoe dan ook onmogelijk een groot verschil te krijgen.
Bij min of meer gelijkblijvende spreiding – dus bij schijnbaar gelijke standaardafwijkingen, die de sleutel zijn voor standaardisering van verschillen – kan het niet anders dan dat de effectgrootte van de behandeling bij lage beginernst ook kleiner uitvalt.

De outlier slangenkuil

Behoudens die fundamentele bezwaren tegenover de bevindingen zijn er ook casuïstische problemen te signaleren. De studie (Kirsch et al) gebruikt 1 enkele outlier om te concluderen dat er curvi-lineair verband bestaat tussen begin ernst en behandeleffect – wat als voorbeeld van overfitting wel kan tellen. Elke cursus begint op hoofdstuk 1 pagina 1 met de vaststelling dat toevoegen van polynomiaal factoren in een regressie de ‘fit’ uiteraard verbetert, maar dat bij toetsen op ‘out of sample’-data zeer duidelijk maakt dat dit maar een artefact is. Toegepast op de data van deze publicatie blijkt dat een twaalfde graad polynomiaal regressie echt wel bijna perfect past bij de gevonden data.

Besluit

Al deze overwegingen bij elkaar genomen: de bewering van ‘lichte depressie reageert niet op antidepressiva’ is niet correct. We pleiten er dan ook voor om die stelling te herzien en in plaats daarvan te focussen op technieken en methoden die op een meer adequate wijze kunnen bepalen wie op welke therapie zal reageren en dus op welke wijze de patiënt met depressieve klachten het best te helpen is.

Waar in andere takken van de geneeskunde de grote data-analyses en het machineleren al lang hun ingang hebben gevonden, hinkt de psychiatrie op dat vlak nog altijd achterop. Er zit gelukkig verandering aan te komen. In 2016 verscheen in de Lancet de eerste studie over predictie van behandelingsrespons op basis van (nog kleine) ‘big data’-analyse. Laat ons hopen dat in plaats van artsen de schuld te geven of verantwoordelijk te stellen voor wat men duidt als een overmatig voorschrijven van antidepressiva (waarbij men blijkbaar wel uit het oog verliest dat antidepressiva ook nog een indicatiegebieden hebben bij angsttoestanden, O.C.D, pijn,… ) men geld en middelen zal vrijmaken voor het klinisch wetenschappelijk onderzoek naar dergelijke responsoptimalisatie zowel bij aanwenden van psychofarmacologische- als van non farmacologische behandelingen (bijv.  Neurostimulatie, neurofeedback et al). De geïnteresseerde lezer vindt meer informatie, meer referenties en aanschouwelijke voorbeelden op de website van één der auteurs (GDB: www.psydb.be).

Literatuur

Chekroud, Adam Mourad et al. Cross-trial prediction of treatment outcome in depression: a machine learning approach.

The Lancet Psychiatry, Volume 3, Issue 3, 243 – 250)

Irving Kirsch , Brett J Deacon, Tania B Huedo-Medina, Alan Scoboria, Thomas J Moore, Blair T Johnson Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration Published: February 26, 2008http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0050045

Peat, J. K., & Barton, B. (2014). Medical statistics: a guide to data analysis and critical appraisal. Chichester: Wiley-Blackwell.